ESMO ASIA 2022丨ASTRUM-005研究再次刷新广泛期小细胞肺癌生存高度有望重塑ES-SCLC免疫治疗新格局!

发表时间:2024-08-23 23:07:03 来源:成功案例

  2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)于12月2日~4日在新加坡召开。2日下午,作为Leading PI线上口头报告了ASTRUM-005研究的最新数据(摘要号:LBA9)。

  ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期研究,探讨了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的疗效和安全性。ASTRUM-005研究在2022年6月ASCO年会上首次公布了中位随访12.3个月期中分析结果,首次证实了PD-1抑制剂联合化疗一样能让ES-SCLC获得生存改善,2022年9月这项研究结果登顶JAMA主刊,受到国内外学者的广泛关注。

  本次ESMO ASIA上程颖教授口头报道了ASTRUM-005研究经过19.8个月随访更新的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解维持的时间(DoR)、亚裔、非亚裔亚组的结果。最新多个方面数据显示,意向性治疗(ITT)人群斯鲁利单抗联合化疗组中位OS较对照组显著延长4.7个月,达15.8个月;亚裔人群中位OS延长4.8个月,达15.9个月。斯鲁利单抗联合化疗方案再次刷新了ES-SCLC一线治疗生存数据新高度,有望重塑ES-SCLC免疫治疗新格局!本报特别整理ESMO ASIA 2022口头报告内容,并邀请程颖教授解读研究数据,分享研究体会,点评临床意义。

  ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,由来自6个国家的114家中心共同参与。人群主要纳入标准包括:①经组织学/细胞学确诊的ES-SCLC患者,②之前没有接受过系统性治疗,③至少有一个可测量的病灶,④ECOG 活动状态(PS)评分为0或1分。

  患者按照2:1的比例随机分配至实验组和对照组,两组治疗方案分别为斯鲁利单抗或安慰剂(4.5mg/kg,D1)+ 卡铂(AUC 5,D1)+ 依托泊苷(100 mg/m 2 ,D1-3),静脉输注,每 3 周一次,最多4个治疗周期,序贯斯鲁利单抗(4.5 mg/kg,D1,3周1次)维持治疗,直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点为OS,次要终点包括PFS、ORR、DoR和安全性等。(见图1)

  此前ASCO 2022大会上公布的是中位随访12.3个月的结果,此次ESMO ASIA 2022更新的是中位随访19.8个月的结果,并增加了对亚裔人群和非亚裔人群的OS、PFS分析。

  再次创造ES-SCLC一线治疗OS新纪录:对585例ITT人群分析显示,斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位OS差距被进一步拉大,分别为15.8个月和11.1个月,斯鲁利单抗联合化疗组患者死亡风险降低38%(HR=0.62,95%CI: 0.50~0.76)。(见图2)

  亚裔人群OS获益更显著:图3显示了亚裔人群和非亚裔人群的OS分析结果。在亚裔人群中,斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位OS分别为15.9个月和11.1个月(HR=0.63,95%CI: 0.49~0.81);非亚裔人群中,斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位OS分别为15.6个月和11.2个月(HR=0.56,95%CI: 0.37~0.83)。能够正常的看到,斯鲁利单抗为亚裔人群带来的绝对获益是最显著的,中位OS延长幅度达4.8个月。

  各亚组人群一致获益:此次亚组分析的更新增加了是否肝转移患者的生存获益情况(图4),结果显示所有亚组OS均呈现与ITT人群一致获益的趋势,伴肝转移患者死亡风险降低38%。

  亚裔人群PFS突破半年:更新的ITT人群PFS多个方面数据显示,斯鲁利单抗联合化疗组1年和2年PFS率均超对照组的4倍(27.7% vs. 6.9%,12.4% vs. 2.9%)。两组中位PFS分别为5.8个月和4.3个月,降低疾病进展或死亡风险达53%(HR=0.47,95%CI: 0.38~0.58)(见图5)。亚裔人群斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位PFS分别为6.1个月和4.3个月(HR=0.47,95%CI: 0.37~0.61)(见图6),绝对获益同样优于ITT人群。

  ORR 、DoR 显著改善:此次公布的是确认的 ORR 分析结果 ( 图7 ) ,68.9% ( 268 / 389 ) 的患者确认从斯鲁利单抗联合化疗中获得肿瘤缓解,较对照组提升 10.2 %,且其中6例达到完全缓解 ( CR ) ,显示出较强的治愈潜力;对照组均为部分缓解 ( PR ),无 CR 病例。斯鲁利单抗联合化疗组的DoR同样优势显著,中位 DoR 更长(6.5 个月 vs 4.2 个月,HR = 0.45,95% CI: 0.35~0.59 ),展现了持久的肿瘤缓解能力。

  安全性可控可管理:此次更新的安全性结果与前无大差异,未观察到新的安全性信号。与对照组相比,斯鲁利单抗组治疗期间出现的不良事件(AE)总发生率及≥3级AE、严重AE发生率均未明显地增加。斯鲁利单抗联合化疗方案整体上可控,患者可耐受。

  更新的研究结果为,在一线标准化疗基础上联合斯鲁利单抗可显著改善OS、PFS、确认的ORR和DoR等,再次刷新了ES-SCLC一线免疫治疗中位OS获益新高度,且亚裔人群获益更为显著。目前国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应症上市申请,有望于近期获批,为中国患者带来非常大获益。

  SCLC具有恶性程度高、侵袭性强、发展快以及预后差等特点,约2/3的SCLC患者为ES-SCLC。长期以来,EP/EC方案(依托泊苷+铂类)一直是ES-SCLC一线治疗的标准,但ES-SCLC患者的2年生存率不足5%。免疫治疗为SCLC带来了新契机,在近30年的历史上首次改变了其临床指南,目前两种PD-L1抑制剂获批联合EP/EC方案用于ES-SCLC一线治疗,但中位OS延长幅度仅在2个月左右(IMpower133研究和CASPIAN研究),临床上亟待新的方案进一步改善患者结果。而且这两款PD-L1抑制剂均为进口药物,我国患者的医疗可及性并不算高,治疗缺口较大。

  在以上背景下,ASTRUM-005研究以突破性的数据横空出世,获得国际学术界的充分肯定,数次斩获殊荣。2022年4月斯鲁利单抗被FDA授予治疗ES-SCLC的“孤儿药”称号,2022年6月在ASCO年会上进行口头报告,2022年9月全文发表于JAMA主刊,现2022年12月再次在国际大会上进行口头报告……这些都足以证明大家对ASTRUM-005研究突破性价值的认可。

  回溯ES-SCLC一线免疫治疗的探索之路,以下几个“首次”足以映照ASTRUM-005研究的突破性价值:中位OS首次延长超4.5个月,接近16个月;死亡风险降低首次达 到 38%;疾病进展风险首次降低超50%,达53%;中位DoR延长超2个月,达6.5个月(见图8,注:不同的研究不建议直接比较,仅供参考)。

  此外,ASTRUM-005研究中,OS、PFS、ORR、DoR等疗效指标均取得了阳性结果,斯鲁利单抗联合化疗组显著优于对照组。此前的IMpower133研究,OS、PFS显著获益,但ORR方面没有显著优于对照组;CASPIAN研究中,OS显著获益,但PFS未显著优于对照组。

  而且,ASTRUM-005研究是首个证实了PD-1抑制剂能显著改善ES-SCLC生存结局的Ⅲ期临床研究。PD-1抑制剂在ES-SCLC领域的探索几经折戟,KEYNOTE-604研究和ECOG ACRIN EA5161研究使两款明星PD-1抑制剂在ES-SCLC中改善OS的梦想落空。ASTRUM-005研究成功打破了PD-1抑制剂在SCLC中屡战屡败的魔咒,不仅取得了阳性结果,而且疗效惊艳!

  如图8所示,在目前取得成功的ES-SCLC一线免疫治疗Ⅲ期研究中,ASTRUM-005研究是纳入人数最多的全球多中心Ⅲ期研究之一,覆盖了亚裔人群及白种人,而且其中401例亚裔人群中400例为中国患者,这在某种程度上预示着ASTRUM-005研究对我国临床实践具备极其重大的指导意义。中国研究者和中国患者的参与贡献为中国ES-SCLC病人治疗提供了更直接的循证医学证据。在此,我们衷心感谢受试者及其家属对本研究、对SCLC领域发展的支持与贡献。

  本次ESMO ASIA 2022大会上更新的结果特别公布了亚裔人群的具体数据,能够正常的看到亚裔人群获益显著,中位OS和中位PFS的绝对获益均优于全组人群,中位PFS更是首次超过了半年。基于本研究,《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》已更新推荐斯鲁利单抗联合EC方案作为ES-SCLC一线治疗方案。国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)也已于2022年4月受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应证上市申请。对此,我感觉到很欣慰,我们中国ES-SCLC患者即将很快迎来斯鲁利单抗联合化疗这一疗效卓越、且可及性高的治疗方法,期待早日获批,回馈、造福广大中国患者!