2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于12月2日~4日在新加坡召开。2日下午，作为Leading PI线上口头报告了ASTRUM-005研究的最新数据（摘要号：LBA9）。

  ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期研究，探讨了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性。ASTRUM-005研究在2022年6月ASCO年会上首次公布了中位随访12.3个月期中分析结果，首次证实了PD-1抑制剂联合化疗一样能让ES-SCLC获得生存改善，2022年9月这项研究结果登顶JAMA主刊，受到国内外学者的广泛关注。

  本次ESMO ASIA上程颖教授口头报道了ASTRUM-005研究经过19.8个月随访更新的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解维持的时间（DoR）、亚裔、非亚裔亚组的结果。最新多个方面数据显示，意向性治疗（ITT）人群斯鲁利单抗联合化疗组中位OS较对照组显著延长4.7个月，达15.8个月；亚裔人群中位OS延长4.8个月，达15.9个月。斯鲁利单抗联合化疗方案再次刷新了ES-SCLC一线治疗生存数据新高度，有望重塑ES-SCLC免疫治疗新格局！本报特别整理ESMO ASIA 2022口头报告内容，并邀请程颖教授解读研究数据，分享研究体会，点评临床意义。

  ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，由来自6个国家的114家中心共同参与。人群主要纳入标准包括：①经组织学/细胞学确诊的ES-SCLC患者，②之前没有接受过系统性治疗，③至少有一个可测量的病灶，④ECOG 活动状态（PS）评分为0或1分。

  患者按照2:1的比例随机分配至实验组和对照组，两组治疗方案分别为斯鲁利单抗或安慰剂（4.5mg/kg，D1）+ 卡铂（AUC 5，D1）+ 依托泊苷（100 mg/m 2 ，D1-3），静脉输注，每 3 周一次，最多4个治疗周期，序贯斯鲁利单抗（4.5 mg/kg，D1，3周1次）维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、DoR和安全性等。（见图1）

  此前ASCO 2022大会上公布的是中位随访12.3个月的结果，此次ESMO ASIA 2022更新的是中位随访19.8个月的结果，并增加了对亚裔人群和非亚裔人群的OS、PFS分析。

  再次创造ES-SCLC一线治疗OS新纪录：对585例ITT人群分析显示，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位OS差距被进一步拉大，分别为15.8个月和11.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组患者死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI: 0.50~0.76）。（见图2）

  亚裔人群OS获益更显著：图3显示了亚裔人群和非亚裔人群的OS分析结果。在亚裔人群中，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位OS分别为15.9个月和11.1个月（HR=0.63，95%CI: 0.49~0.81）；非亚裔人群中，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位OS分别为15.6个月和11.2个月（HR=0.56，95%CI: 0.37~0.83）。能够正常的看到，斯鲁利单抗为亚裔人群带来的绝对获益是最显著的，中位OS延长幅度达4.8个月。

  各亚组人群一致获益：此次亚组分析的更新增加了是否肝转移患者的生存获益情况（图4），结果显示所有亚组OS均呈现与ITT人群一致获益的趋势，伴肝转移患者死亡风险降低38%。

  亚裔人群PFS突破半年：更新的ITT人群PFS多个方面数据显示，斯鲁利单抗联合化疗组1年和2年PFS率均超对照组的4倍（27.7% vs. 6.9%，12.4% vs. 2.9%）。两组中位PFS分别为5.8个月和4.3个月，降低疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47，95%CI: 0.38~0.58）（见图5）。亚裔人群斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的中位PFS分别为6.1个月和4.3个月（HR=0.47，95%CI: 0.37~0.61）（见图6），绝对获益同样优于ITT人群。

  ORR 、DoR 显著改善：此次公布的是确认的 ORR 分析结果 （ 图7 ） ，68.9% （ 268 / 389 ） 的患者确认从斯鲁利单抗联合化疗中获得肿瘤缓解，较对照组提升 10.2 %，且其中6例达到完全缓解 （ CR ） ，显示出较强的治愈潜力；对照组均为部分缓解 （ PR ），无 CR 病例。斯鲁利单抗联合化疗组的DoR同样优势显著，中位 DoR 更长（6.5 个月 vs 4.2 个月，HR = 0.45，95% CI: 0.35~0.59 ），展现了持久的肿瘤缓解能力。

  安全性可控可管理：此次更新的安全性结果与前无大差异，未观察到新的安全性信号。与对照组相比，斯鲁利单抗组治疗期间出现的不良事件（AE）总发生率及≥3级AE、严重AE发生率均未明显地增加。斯鲁利单抗联合化疗方案整体上可控，患者可耐受。

  更新的研究结果为，在一线标准化疗基础上联合斯鲁利单抗可显著改善OS、PFS、确认的ORR和DoR等，再次刷新了ES-SCLC一线免疫治疗中位OS获益新高度，且亚裔人群获益更为显著。目前国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应症上市申请，有望于近期获批，为中国患者带来非常大获益。

  SCLC具有恶性程度高、侵袭性强、发展快以及预后差等特点，约2/3的SCLC患者为ES-SCLC。长期以来，EP/EC方案（依托泊苷+铂类）一直是ES-SCLC一线治疗的标准，但ES-SCLC患者的２年生存率不足5%。免疫治疗为SCLC带来了新契机，在近30年的历史上首次改变了其临床指南，目前两种PD-L1抑制剂获批联合EP/EC方案用于ES-SCLC一线治疗，但中位OS延长幅度仅在2个月左右（IMpower133研究和CASPIAN研究），临床上亟待新的方案进一步改善患者结果。而且这两款PD-L1抑制剂均为进口药物，我国患者的医疗可及性并不算高，治疗缺口较大。

  在以上背景下，ASTRUM-005研究以突破性的数据横空出世，获得国际学术界的充分肯定，数次斩获殊荣。2022年4月斯鲁利单抗被FDA授予治疗ES-SCLC的“孤儿药”称号，2022年6月在ASCO年会上进行口头报告，2022年9月全文发表于JAMA主刊，现2022年12月再次在国际大会上进行口头报告……这些都足以证明大家对ASTRUM-005研究突破性价值的认可。

  回溯ES-SCLC一线免疫治疗的探索之路，以下几个“首次”足以映照ASTRUM-005研究的突破性价值：中位OS首次延长超4.5个月，接近16个月；死亡风险降低首次达 到 38%；疾病进展风险首次降低超50%，达53%；中位DoR延长超2个月，达6.5个月（见图8，注：不同的研究不建议直接比较，仅供参考）。

  此外，ASTRUM-005研究中，OS、PFS、ORR、DoR等疗效指标均取得了阳性结果，斯鲁利单抗联合化疗组显著优于对照组。此前的IMpower133研究，OS、PFS显著获益，但ORR方面没有显著优于对照组；CASPIAN研究中，OS显著获益，但PFS未显著优于对照组。

  而且，ASTRUM-005研究是首个证实了PD-1抑制剂能显著改善ES-SCLC生存结局的Ⅲ期临床研究。PD-1抑制剂在ES-SCLC领域的探索几经折戟，KEYNOTE-604研究和ECOG ACRIN EA5161研究使两款明星PD-1抑制剂在ES-SCLC中改善OS的梦想落空。ASTRUM-005研究成功打破了PD-1抑制剂在SCLC中屡战屡败的魔咒，不仅取得了阳性结果，而且疗效惊艳！

  如图8所示，在目前取得成功的ES-SCLC一线免疫治疗Ⅲ期研究中，ASTRUM-005研究是纳入人数最多的全球多中心Ⅲ期研究之一，覆盖了亚裔人群及白种人，而且其中401例亚裔人群中400例为中国患者，这在某种程度上预示着ASTRUM-005研究对我国临床实践具备极其重大的指导意义。中国研究者和中国患者的参与贡献为中国ES-SCLC病人治疗提供了更直接的循证医学证据。在此，我们衷心感谢受试者及其家属对本研究、对SCLC领域发展的支持与贡献。

  本次ESMO ASIA 2022大会上更新的结果特别公布了亚裔人群的具体数据，能够正常的看到亚裔人群获益显著，中位OS和中位PFS的绝对获益均优于全组人群，中位PFS更是首次超过了半年。基于本研究，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》已更新推荐斯鲁利单抗联合EC方案作为ES-SCLC一线治疗方案。国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）也已于2022年4月受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应证上市申请。对此，我感觉到很欣慰，我们中国ES-SCLC患者即将很快迎来斯鲁利单抗联合化疗这一疗效卓越、且可及性高的治疗方法，期待早日获批，回馈、造福广大中国患者！